CMDE發(fā)布《水凝膠敷料注冊審查指導(dǎo)原則》等12項指導(dǎo)原則

按照GB/T 42062《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》標準的要求，注冊申請人需對產(chǎn)品生命周期全過程實施風險管理。注冊申請人在產(chǎn)品注冊上市前，應(yīng)對風險管理過程進行評審。應(yīng)提供產(chǎn)品風險分析、風險評價、風險控制、任何一個或多個剩余風險的可接受性評定，以及與產(chǎn)品受益相比，綜合評價水凝膠敷料風險可接受的文件，并說明對于每項已判定危害的下列各個過程的可追溯性。

制定該文件時，應(yīng)充分考慮水凝膠敷料產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、臨床使用方式等因素。常見風險因素包括但不限于：原材料的生物學和化學危害（如材料或材料來源變化、原材料純度變化）、生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害（如不期望的加工助劑殘留、生產(chǎn)環(huán)境潔凈度）、產(chǎn)品使用風險因素（如未按照產(chǎn)品說明書使用、傷口部位留存時間過長）、滅菌過程可能產(chǎn)生的危害（如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、滅菌不完全）、產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害（如包裝破損、標識不清）等。

產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的性能指標與檢驗方法。對宣稱的所有與產(chǎn)品安全有效性相關(guān)、可以客觀判斷的技術(shù)參數(shù)和功能，以及特殊設(shè)計、性能和結(jié)構(gòu)，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能指標應(yīng)不低于相關(guān)的國家標準和行業(yè)標準。產(chǎn)品技術(shù)要求中的檢驗方法均應(yīng)為已驗證的方法。對于相關(guān)國家標準、行業(yè)標準中不適用的推薦要求條款，應(yīng)說明不適用的原因。

2.1 產(chǎn)品型號規(guī)格及劃分說明

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)明確產(chǎn)品型號規(guī)格并闡明各型號規(guī)格之間的區(qū)別和劃分依據(jù)，提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及示意圖。

2.2 產(chǎn)品的基本信息

描述產(chǎn)品一般信息：明確產(chǎn)品各組成成分及其百分含量，與人體直接或間接接觸的組件，應(yīng)寫明其原材料牌號或者符合的國家/行業(yè)標準。描述產(chǎn)品滅菌方法、有效期等信息。

2.3 性能要求及試驗方法

常見的通用技術(shù)指標包括以下項目：

2.3.1 物理性能和使用性能（如不適用請說明）

外觀、裝量、含水量、彌散/可溶性、黏度、折光率、液體親和力、尺寸（包括厚度）、水蒸氣透過率、阻菌性、阻水性、持粘性、剝離強度等。

2.3.2 化學性能

重金屬含量、酸堿度、環(huán)氧乙烷殘留量（如適用）等。

2.3.3 其他

無菌、細菌內(nèi)毒素。

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品檢驗報告，其可以是醫(yī)療器械注冊申請人的自檢報告，也可以是委托具有醫(yī)療器械檢驗資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。

若申報的產(chǎn)品包括多個型號，注冊申請人應(yīng)提供典型性檢驗樣品的選擇說明，所檢驗型號產(chǎn)品應(yīng)是本注冊單元內(nèi)能夠代表其他申報型號安全性和有效性的典型產(chǎn)品。如被檢型號產(chǎn)品無法覆蓋本注冊單元，應(yīng)同時選擇其他型號產(chǎn)品進行差異性檢驗。

根據(jù)申報產(chǎn)品適用范圍和技術(shù)特征，提供非臨床研究綜述，逐項描述所開展的研究，概述研究方法和研究結(jié)論。

應(yīng)當從技術(shù)層面論述申報產(chǎn)品的設(shè)計、技術(shù)特征、性能指標及制定依據(jù)、生物相容性評價研究、滅菌工藝研究等，內(nèi)容至少應(yīng)包含但不限于以下方面：

4.1 設(shè)計特征

應(yīng)列明產(chǎn)品各組件的名稱、材料、結(jié)構(gòu)和功能，提交各部件功能與實現(xiàn)功能的工作原理、途徑。明確全部原材料的名稱、分子量及分布、可能存在的單體、催化劑、添加劑等。明確全部成分含量、預(yù)期發(fā)揮的作用。提供水凝膠分子結(jié)構(gòu)的示意圖。

如存在水凝膠聚合網(wǎng)絡(luò)形成過程，明確化學反應(yīng)式，明確主反應(yīng)和副反應(yīng)。提交全部原材料信息，說明交聯(lián)劑、溶劑、加工助劑等成分添加量，去除工藝、殘留量控制等信息。

4.2 產(chǎn)品性能研究

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品性能研究資料。包括有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。

產(chǎn)品的使用性能應(yīng)進行研究和驗證，其結(jié)果應(yīng)能證明符合臨床使用要求。常見性能研究指標可參考技術(shù)要求中性能指標要求。

對以下性能研究中的關(guān)注點予以說明：

4.2.1 水凝膠敷料的含水量

水凝膠材料是親水的，在水中不溶解、只溶脹的一類材料，一般來說含水量較高。建議結(jié)合產(chǎn)品自身特性和臨床使用特點，開展含水量研究，建議考慮溫度、濕度、外界壓力等因素的影響。此外，建議提供敷料的單位面積產(chǎn)品重量、厚度、密度等技術(shù)指標。

必要時評估水凝膠敷料的溶脹速率，即含水量隨時間的變化。除溶脹速率外，宜確定溶脹平衡的程度，通常用平衡體積溶脹比或平衡重量溶脹比來表述。

4.2.2 液體親和力

水凝膠敷料的液體親和力是指從模擬創(chuàng)面吸收液體或向模擬創(chuàng)面交付液體的能力。液體親和性可以吸收或交付的百分率表示。

檢測方法可以參考標準YY/T 0471.1 《接觸性創(chuàng)面敷料試驗方法 第1部分 液體吸收性》，也可結(jié)合申報產(chǎn)品特點自行制定。

4.2.3 敷料的彌散/可溶性

彌散/可溶性是無定形水凝膠創(chuàng)面敷料在吸收滲液時的物理特性。按照產(chǎn)品特性和預(yù)期適用的傷口類型，選擇合適的試驗液，如由氯化鈉和氯化鈣組成的溶液，溶液的離子含量相當于人體血清或創(chuàng)面滲出液。如果樣品在試驗溶液中溶解，則表明可溶；如果有兩種不同的相存在或彌散不均，然后又形成兩個不同的層面，則表明可彌散；如果樣品保持其結(jié)構(gòu)，則表明不可彌散。

4.2.4 與其他敷料聯(lián)合使用 

若申報產(chǎn)品需要與次級敷料聯(lián)合使用，應(yīng)明確次級敷料的要求（包括尺寸、種類等），例如不應(yīng)與有吸收滲液能力的次級敷料聯(lián)合使用，避免吸收水凝膠向傷口提供的水分。建議選擇典型次級敷料產(chǎn)品開展研究，提供聯(lián)合使用研究資料。

4.2.5 臨床前動物試驗

對于適用范圍、宣稱功效、作用機理、材料工藝等與已上市產(chǎn)品存在較大差異的，如產(chǎn)品宣稱促進傷口愈合或其他特殊功能等。在開展人體臨床評價前有必要進行動物試驗初步確認其安全有效性的產(chǎn)品，應(yīng)提交動物試驗資料。

參照《醫(yī)療器械動物試驗研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗設(shè)計、實施質(zhì)量保證》設(shè)計并開展動物試驗，提供規(guī)范的動物試驗研究資料。建議申請人建立與擬申報產(chǎn)品預(yù)期用途相對應(yīng)的動物模型。

4.2.6 特殊設(shè)計、功能和結(jié)構(gòu)

如果產(chǎn)品具有特殊設(shè)計、性能和結(jié)構(gòu)，針對特殊之處提供對應(yīng)研究和驗證資料。若有不符合國家/行業(yè)標準的情形，應(yīng)說明原因，提交特殊設(shè)計的科學性和合理性驗證資料。

原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素。應(yīng)說明原材料的選擇依據(jù)，列明生產(chǎn)過程中所需全部材料（包括添加劑、催化劑及相應(yīng)加工助劑）的化學名稱、商品名/材料代號、化學結(jié)構(gòu)式/分子式、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

注冊申請人應(yīng)提供產(chǎn)品全部原材料符合相應(yīng)標準的質(zhì)量控制資料，對于首次用于醫(yī)療器械方面的新材料，應(yīng)提供該材料適合用于人體的預(yù)期使用部位的相關(guān)研究資料。

生物學評價資料應(yīng)當包括：生物相容性評價的依據(jù)、項目和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；實施或豁免生物學試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

建議參考GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》，結(jié)合產(chǎn)品的預(yù)期用途、與人體接觸方式、接觸時間等，提供生物學評價文件。對于水凝膠敷料產(chǎn)品，應(yīng)考慮其潛在的與人體的累積接觸時間。

生物學風險評定過程中需要評價的終點包括但不限于：物理化學信息、細胞毒性、致敏反應(yīng)、皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、慢性全身毒性和致癌性。

7.1 應(yīng)明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）及其選擇依據(jù)，并附產(chǎn)品滅菌方法適宜性的驗證報告，同時提供選用的滅菌方法可以使產(chǎn)品達到的無菌保證水平（SAL）的滅菌確認報告，產(chǎn)品的無菌保證水平（SAL）應(yīng)不低于10-6。如采用其它無菌保障水平，應(yīng)進行科學的驗證。

7.2 殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

8.1 貨架有效期

醫(yī)療器械貨架有效期包括產(chǎn)品有效期和包裝有效期，貨架有效期的驗證試驗類型通?？煞譃榧铀俜€(wěn)定性試驗和實時穩(wěn)定性試驗兩類，產(chǎn)品貨架有效期的研究可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》。

加速穩(wěn)定性試驗的具體要求可參考YY/T 0681系列標準，在進行加速穩(wěn)定性試驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與宣稱的運輸儲存條件下真實發(fā)生的產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于在加速穩(wěn)定性試驗研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法的，應(yīng)以實時穩(wěn)定性試驗進行測定和驗證。實時穩(wěn)定性試驗中，注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)、運輸和儲存情況確定適當?shù)臏囟?、濕度、光照等條件，在設(shè)定的時間間隔內(nèi)對產(chǎn)品進行檢測。

8.2 包裝及包裝完整性

產(chǎn)品初包裝采用的材料應(yīng)能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運輸過程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響；應(yīng)提供初包裝材料的來源、質(zhì)量控制標準及驗證數(shù)據(jù)的資料。

提交在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。申請人應(yīng)提交產(chǎn)品有效期內(nèi)的包裝驗證和運輸驗證資料，產(chǎn)品包裝驗證可依據(jù)有關(guān)國內(nèi)外標準（如GB/T 19633系列標準等）進行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。

結(jié)合申報產(chǎn)品的特點，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。