干貨丨體外診斷試劑注冊申報要點解析

Q：體外診斷試劑發(fā)生哪些變化需要申報變更注冊？

A：依據(jù)《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號）要求，體外診斷試劑發(fā)生如下變化需要申報變更注冊：1.產(chǎn)品名稱變化；2.包裝規(guī)格變化；3.產(chǎn)品儲存條件及有效期變化；4.適用儀器變化；5.陽性判斷值或參考區(qū)間變化；6.產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書變化；7.第三類體外診斷試劑原材料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系變化；8.適用的樣本類型變化；9.適用人群變化；10.臨床適應(yīng)證變化；11.進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化；12.其他可能改變產(chǎn)品安全有效性的變化。

Q：體外診斷試劑說明書需要明確適用機型品牌型號么？

A：一般來說，生化分析儀、化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、血糖儀、膠體金免疫層析分析儀等需要明確廠家、型號；酶標(biāo)儀等半自動儀器無需明確廠家，只需明確參數(shù)（如波長）。并且，說明書中適用機型的品牌型號等信息應(yīng)與注冊人提供的申請表一致。

Q：審評過程中，是按照產(chǎn)品檢驗受理日期還是產(chǎn)品注冊受理日期確定是否執(zhí)行新的強制性標(biāo)準(zhǔn)？

A：應(yīng)按照產(chǎn)品注冊受理日期確定是否實施新的強制性標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于實施《醫(yī)療器械注冊與備案管理辦法》《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》有關(guān)事項的通告（2021年第76號）要求：對于申請注冊的醫(yī)療器械，其產(chǎn)品技術(shù)要求中引用的強制性標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化的，除國家藥監(jiān)局在發(fā)布實施標(biāo)準(zhǔn)文件中另有規(guī)定外，在新標(biāo)準(zhǔn)實施之日前受理注冊的，可以按照原標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行審評審批。自新標(biāo)準(zhǔn)實施之日起，企業(yè)應(yīng)當(dāng)全面實施新標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)符合新標(biāo)準(zhǔn)要求。

Q：自測用的體外診斷試劑，在臨床試驗中，除了評價該試劑的臨床性能以外，還需要進(jìn)行哪些評價？

A：預(yù)期供消費者個人自行使用的體外診斷試劑，臨床試驗中，除需評價試驗體外診斷試劑臨床性能以外，還需評價無醫(yī)學(xué)背景的消費者對產(chǎn)品說明書的認(rèn)知能力，并證明無醫(yī)學(xué)背景消費者與專業(yè)檢驗人員檢測結(jié)果的一致性。

Q：如果在定性檢測試劑臨床試驗中，出現(xiàn)試驗體外診斷試劑與對比方法檢測結(jié)果不一致，應(yīng)該如何處理？

A：應(yīng)按在定性檢測試劑臨床試驗中，如有試驗體外診斷試劑與對比方法檢測結(jié)果不一致的情況，應(yīng)對不一致結(jié)果進(jìn)行綜合分析，說明是否影響對產(chǎn)品臨床性能的判定；對檢測結(jié)果不一致的樣本可采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)或其他恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分析，但該分析結(jié)果不應(yīng)納入原有統(tǒng)計分析。

Q：臨床試驗通常有哪些評價指標(biāo)？

A：定性檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標(biāo)通常包括診斷準(zhǔn)確性（靈敏度、特異度、預(yù)測值、似然比、ROC曲線下面積等）或檢測一致性（陽性/陰性符合率、總符合率、Kappa值等）。

半定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標(biāo)通常包括：各等級符合率、陰/陽性符合率及Kappa值等。

定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價指標(biāo)通常包括回歸分析的回歸系數(shù)、截距、相關(guān)系數(shù)和決定系數(shù)等。

Q：體外診斷試劑臨床試驗中對產(chǎn)品說明書的關(guān)注點有哪些？

A：體外診斷試劑臨床試驗設(shè)計和執(zhí)行過程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗過程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說明書的一致性，其中涉及的說明書包括試驗用體外診斷試劑說明書、對比試劑說明書以及復(fù)核試劑說明書。

無論是試驗用體外診斷試劑還是對比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗中應(yīng)特別關(guān)注的說明書內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機型、試驗方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)、局限性等。臨床試驗設(shè)計過程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說明書規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗執(zhí)行過程中對比試劑、復(fù)核試劑的檢測嚴(yán)格按照說明書要求操作，試驗用體外診斷試劑的臨床試驗檢測過程及結(jié)果支持?jǐn)M申報產(chǎn)品說明書的聲稱內(nèi)容。

Q：體外診斷試劑臨床試驗中對樣本使用的抗凝劑有何要求？

A：體外診斷試劑的檢測樣本涉及不同抗凝劑時，應(yīng)在臨床前研究階段對不同抗凝劑進(jìn)行研究，驗證抗凝劑的適用性及其對檢測的影響。一般情況下，如經(jīng)前期研究認(rèn)為說明書聲稱可用的抗凝劑對樣本檢測不存在差異性影響，則臨床試驗過程中無需分組納入使用不同抗凝劑的樣本，所有適用的抗凝劑均可在臨床試驗樣本中使用；特殊情形下當(dāng)不同抗凝劑對檢測結(jié)果有顯著影響，導(dǎo)致臨床檢測結(jié)果的判定有不同參考值等情形，則臨床試驗中應(yīng)分別進(jìn)行樣本收集和研究。臨床試驗方案和報告中應(yīng)明確說明樣本類型及樣本使用的抗凝劑。

Q：體外診斷試劑分哪幾類？

A：體外診斷試劑根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險程度的高低，依次分為第三類、第二類、第一類產(chǎn)品。

（一）第三類產(chǎn)品：

1. 與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關(guān)的試劑；

2. 與血型、組織配型相關(guān)的試劑；

3. 與人類基因檢測相關(guān)的試劑；

4. 與遺傳性疾病相關(guān)的試劑；

5. 與麻醉藥品、精神藥品、醫(yī)療用毒性藥品檢測相關(guān)的試劑；

6. 與治療藥物作用靶點檢測相關(guān)的試劑；

7. 與腫瘤標(biāo)志物檢測相關(guān)的試劑；

8. 與變態(tài)反應(yīng)（過敏原）相關(guān)的試劑。

（二）第二類產(chǎn)品：除已明確為第三類、第一類的產(chǎn)品，其他為第二類產(chǎn)品，主要包括：

1. 用于蛋白質(zhì)檢測的試劑；

2. 用于糖類檢測的試劑；

3. 用于激素檢測的試劑；

4. 用于酶類檢測的試劑；

5. 用于酯類檢測的試劑；

6. 用于維生素檢測的試劑；

7. 用于無機離子檢測的試劑；

8. 用于藥物及藥物代謝物檢測的試劑；

9. 用于自身抗體檢測的試劑；

10. 用于微生物鑒別或藥敏試驗的試劑；

11. 用于其他生理、生化或免疫功能指標(biāo)檢測的試劑。

（三）第一類產(chǎn)品：

1. 微生物培養(yǎng)基（不用于微生物鑒別和藥敏試驗）；

2. 樣本處理用產(chǎn)品，如溶血劑、稀釋液、染色液等。

Q：體外診斷試劑組合產(chǎn)品中每個單獨的檢測項目都是《免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑目錄》（以下簡稱《目錄》）中的產(chǎn)品，那么組合產(chǎn)品是否也可視為《目錄》中產(chǎn)品？

A：如果行政相對人能夠證明幾種單獨檢測項目的組合不存在相互影響，且預(yù)期用途未超出豁免目錄范圍，則可認(rèn)為是這幾種豁免產(chǎn)品的簡單組合，仍按《目錄》中產(chǎn)品臨床評價要求對每個檢測項目分別進(jìn)行評價。

值得注意的是，行政相對人應(yīng)確認(rèn)這些檢測項目有明確的聯(lián)合檢測意義，并評價各項目組合可能帶來的額外風(fēng)險。同時，如果聯(lián)合檢測產(chǎn)生了新的臨床意義，那么該組合產(chǎn)品不應(yīng)被認(rèn)為是符合《目錄》的產(chǎn)品。