醫(yī)療器械產(chǎn)品如何開(kāi)展生物相容性評(píng)價(jià)？

1）整體評(píng)價(jià)路徑

此種評(píng)價(jià)路徑不需要選擇評(píng)價(jià)終點(diǎn)，因?yàn)槭菍?duì)器械進(jìn)行整體生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，但前提是所評(píng)價(jià)的終產(chǎn)品存在可比器械。可比器械為已在境內(nèi)上市的器械或生物相容性評(píng)價(jià)證據(jù)鏈完整的器械，一般為本企業(yè)器械才具有可比性?？杀绕餍等绻c待評(píng)價(jià)器械在任何可能與生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的方面（如材料配方和來(lái)源、生產(chǎn)工藝和滅菌工藝、物理狀態(tài)、表面結(jié)構(gòu)、初包裝材料，以及與人體的接觸等）均相同，則可直接得出產(chǎn)品生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)等同的結(jié)論。

若有任何細(xì)微差別，可針對(duì)差別進(jìn)行相關(guān)的對(duì)比分析并補(bǔ)充評(píng)價(jià)，以支持相關(guān)差異帶來(lái)的額外生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受。例如，其中某一種原材料的來(lái)源不同，可根據(jù)其接觸途徑等，必要時(shí)開(kāi)展適度的化學(xué)表征對(duì)其進(jìn)行對(duì)比分析，證明是否產(chǎn)生額外的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。若可比器械為已在境內(nèi)上市的醫(yī)療器械，則生物相容性評(píng)價(jià)完成；若可比器械未在境內(nèi)上市，則需針對(duì)各個(gè)評(píng)價(jià)終點(diǎn)確認(rèn)可比器械的生物相容性評(píng)價(jià)證據(jù)鏈?zhǔn)欠裢暾?，不完整的補(bǔ)充進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。

2）終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑

如果所評(píng)價(jià)的終產(chǎn)品不存在可比器械，則需要步入終點(diǎn)評(píng)價(jià)路徑，即針對(duì)各個(gè)評(píng)價(jià)終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。一般可參照GB/T 16886.1（ISO 10993-1）中的評(píng)價(jià)終點(diǎn)矩陣圖，根據(jù)終產(chǎn)品與人體接觸的途徑和時(shí)間確定需要評(píng)價(jià)的終點(diǎn)，如細(xì)胞毒性等。一些器械有對(duì)應(yīng)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇。終點(diǎn)確定后，不同的終點(diǎn)可以選擇不同的評(píng)價(jià)方式。一般有下列三種評(píng)價(jià)方式可供選擇：

A.材料表征-毒理學(xué)評(píng)價(jià)

材料表征-毒理學(xué)評(píng)價(jià)即參照GB/T 16886.18（ISO10993-18）進(jìn)行材料化學(xué)表征，參照GB/T 16886.17（ISO10993-17）進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)價(jià)。此種方式一般適用于評(píng)價(jià)系統(tǒng)性的毒性終點(diǎn)，如全身毒性、遺傳毒性、生殖毒性、致癌性。當(dāng)生物學(xué)試驗(yàn)的不確定度很高時(shí)，可以考慮采用材料表征-毒理學(xué)評(píng)價(jià)的方式作為補(bǔ)充，但這種方式一般不用于評(píng)價(jià)細(xì)胞毒性、致敏、植入后局部反應(yīng)、血液相容性等終點(diǎn)。毒理學(xué)閾值（TTC）評(píng)價(jià)方法也屬于此種方式。

此種方式除了用于部分終點(diǎn)的評(píng)價(jià)，還用于醫(yī)療器械中具有一定毒性的加工助劑殘留量的可接受性評(píng)價(jià)，如有機(jī)溶劑、交聯(lián)劑殘留量，也可用于評(píng)估當(dāng)器械的原材料或加工助劑的來(lái)源或技術(shù)條件、產(chǎn)品某種次要成分、生產(chǎn)工藝或滅菌參數(shù)、初包裝材料等發(fā)生改變時(shí)是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，以及新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)是否可以接受。

B.標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗(yàn)

標(biāo)準(zhǔn)化的生物學(xué)試驗(yàn)采用終產(chǎn)品或有代表性的樣品作為試驗(yàn)材料。無(wú)法直接試驗(yàn)的，通常用其浸提液進(jìn)行試驗(yàn)。浸提的原則是盡可能與臨床建立聯(lián)系，在標(biāo)準(zhǔn)的浸提條件中盡可能選擇更苛刻的條件，以獲得更大的安全系數(shù)，如在材料不發(fā)生變化的情況下選擇提取能力更強(qiáng)的浸提介質(zhì)、更高的浸提溫度、更高的浸提比例、更長(zhǎng)的浸提時(shí)間等，但有時(shí)兩種浸提條件之間相比并不存在絕對(duì)的嚴(yán)苛性。劑量選擇也是在可行性和盡可能大的安全系數(shù)之間的平衡。

對(duì)于多次使用的器械還需要考慮生物學(xué)反應(yīng)的積累效應(yīng)。需要確認(rèn)生物學(xué)試驗(yàn)的樣品能夠代表最差狀態(tài)，如貨架儲(chǔ)存時(shí)間的考慮。對(duì)于觀察局部反應(yīng)的試驗(yàn)如植入試驗(yàn)、刺激試驗(yàn)等，樣品制備時(shí)還需要考慮表面結(jié)構(gòu)的影響。為便于結(jié)果的分析，生物學(xué)試驗(yàn)還需考慮是否設(shè)置對(duì)照，如陰性對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照等。需注意的是，對(duì)于藥械組合產(chǎn)品，生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)受到干擾，需要考慮是否將終產(chǎn)品和不含藥部分分別進(jìn)行評(píng)價(jià)。當(dāng)然，試驗(yàn)的質(zhì)量控制也是非常重要的方面。

C.動(dòng)物研究/臨床數(shù)據(jù)

一般所說(shuō)的動(dòng)物研究指的是模擬臨床使用途徑的原位動(dòng)物試驗(yàn)，主要用于醫(yī)療器械臨床前可行性、有效性、安全性研究的目的。雖然其并不能充分識(shí)別生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，但在一些特殊情形中也可以起到補(bǔ)充生物相容性評(píng)價(jià)的作用。

例如，當(dāng)血栓形成試驗(yàn)中出現(xiàn)血栓評(píng)級(jí)較高的情況，可結(jié)合動(dòng)物研究中的血栓形成數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)果的可接受性進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。還有對(duì)于帶有藥物涂層的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管評(píng)價(jià)藥物的亞慢性毒性時(shí)也可結(jié)合動(dòng)物研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行觀察。但是，如果用動(dòng)物研究方式代替部分生物學(xué)試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)醫(yī)療器械的生物相容性，則需考慮動(dòng)物研究是否符合GB/T 16886（ISO 10993）系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于相應(yīng)生物學(xué)試驗(yàn)的觀察指標(biāo)、觀察時(shí)間點(diǎn)、動(dòng)物數(shù)量、樣品數(shù)量等具體要求。

臨床數(shù)據(jù)雖然是最接近醫(yī)療器械真實(shí)應(yīng)用安全性、有效性的數(shù)據(jù)，但由于其觀測(cè)方式的局限性以及其他干擾因素等條件所限，對(duì)于生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別可能并不敏感，因此臨床數(shù)據(jù)一般不能直接用于生物相容性評(píng)價(jià)，但可作為產(chǎn)品生物相容性評(píng)價(jià)的有益補(bǔ)充，例如，對(duì)于某些生物學(xué)試驗(yàn)結(jié)果的臨床可接受性評(píng)估具有重要參考意義。

以上三種評(píng)價(jià)方式可以互相補(bǔ)充，對(duì)生物相容性評(píng)價(jià)提供完整證據(jù)鏈。如果評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)為文獻(xiàn)或歷史數(shù)據(jù)，需要考慮適用性和數(shù)據(jù)質(zhì)量等問(wèn)題。

以上兩條評(píng)價(jià)路徑也可結(jié)合起來(lái)，如部分終點(diǎn)采用可比器械數(shù)據(jù)，部分終點(diǎn)采用待評(píng)價(jià)器械數(shù)據(jù)。

生物相容性評(píng)價(jià)的結(jié)果并不能單獨(dú)依據(jù)生物學(xué)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)討論是否可以接受。醫(yī)療器械的生物相容性是否可接受是基于對(duì)終產(chǎn)品的受益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合分析進(jìn)而判斷的，因此需結(jié)合醫(yī)療器械的各項(xiàng)非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)以及其相關(guān)產(chǎn)品的臨床應(yīng)用信息。需要注意的是，并不是所有的生物學(xué)反應(yīng)都是不良的，或是不期望的，有些反應(yīng)是材料或其降解產(chǎn)物，結(jié)合特定的物理作用（如生物力學(xué)作用）來(lái)激發(fā)宿主做出的適當(dāng)應(yīng)答。

持續(xù)進(jìn)行的生物相容性評(píng)價(jià)

由于醫(yī)療器械的生物相容性評(píng)價(jià)貫穿于產(chǎn)品全生命周期，因此在產(chǎn)品上市后，仍然需持續(xù)關(guān)注其生物相容性。例如產(chǎn)品在運(yùn)輸、儲(chǔ)存過(guò)程中的變化是否引起其生物相容性的改變。例如對(duì)于持久植入的器械，其遠(yuǎn)期的生物相容性信息如何在上市后評(píng)價(jià)中收集。例如原材料和加工助劑的來(lái)源和技術(shù)條件、產(chǎn)品配方、生產(chǎn)工藝、初包裝、滅菌、適用范圍等的變化是否引入新的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，如果引入則需補(bǔ)充進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)。