收藏！體外診斷相關(guān)共性問題答疑匯總

Q：體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中是否必須納入“穩(wěn)定性”指標(biāo)？

A：依據(jù)《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家藥監(jiān)局2022年第8號通告）“四、性能指標(biāo)要求”中的舉例，“醫(yī)療器械貨架有效期”屬于“不建議在技術(shù)要求性能指標(biāo)中規(guī)定的研究性及評價性內(nèi)容”。此建議也適用于體外診斷試劑的產(chǎn)品技術(shù)要求，“穩(wěn)定性”可不納入體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)中。

Q：體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)庫的遞交應(yīng)注意哪些問題？

A：按照申報資料要求，自2022年1月1日起，所有通過臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價的體外診斷試劑均應(yīng)提交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。申請人應(yīng)嚴(yán)格按照《體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交注冊審查指導(dǎo)原則》的要求正確遞交臨床試驗數(shù)據(jù)庫。臨床試驗數(shù)據(jù)庫應(yīng)包括原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件、程序代碼（如有）。

原始數(shù)據(jù)庫指臨床試驗按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，分析數(shù)據(jù)庫指便于統(tǒng)計分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫，應(yīng)包括用于統(tǒng)計分析的相應(yīng)的病例及樣本信息。說明性文件至少應(yīng)包括數(shù)據(jù)說明文件以及統(tǒng)計分析說明文件。如數(shù)據(jù)庫的管理或統(tǒng)計分析中使用程序代碼的，應(yīng)提供程序代碼。

Q：體外診斷試劑臨床試驗設(shè)計中受試者入組排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)如何制定？

A：體外診斷試劑臨床試驗中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途中的適用人群和適應(yīng)證設(shè)定合理的受試者入組和排除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)當(dāng)注意：臨床試驗受試者應(yīng)來自產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群（目標(biāo)人群）和適應(yīng)證，如具有某種癥狀、體征、生理、病理狀態(tài)或某種流行病學(xué)背景等情況的人。非目標(biāo)人群入組可能引入受試者選擇偏倚，導(dǎo)致臨床試驗結(jié)果不能反映產(chǎn)品的真實情況。

例如，用于某種疾病輔助診斷的體外診斷試劑，臨床試驗中不應(yīng)隨意入組大量無癥狀健康受試者，不當(dāng)?shù)娜虢M標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致產(chǎn)品臨床靈敏度與特異性評價偏離產(chǎn)品的真實性能。

Q：體外診斷試劑臨床試驗中是否可以進(jìn)行陽性判斷值/參考區(qū)間的調(diào)整？

A：體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區(qū)間應(yīng)在臨床試驗前完成建立和驗證工作，在臨床試驗中應(yīng)根據(jù)已經(jīng)經(jīng)過充分驗證的陽性判斷值/參考區(qū)間進(jìn)行檢測結(jié)果的判讀。如果臨床試驗中依據(jù)臨床參考標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為試驗體外診斷試劑的陽性判斷值/參考區(qū)間的設(shè)定不合理且需要調(diào)整，調(diào)整后數(shù)據(jù)無法作為確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能的臨床研究數(shù)據(jù)，可作為陽性判斷值/參考區(qū)間研究數(shù)據(jù)，調(diào)整后應(yīng)重新入組臨床病例進(jìn)行臨床試驗。

Q：體外診斷試劑臨床試驗中對產(chǎn)品說明書的關(guān)注點有哪些？

A：體外診斷試劑臨床試驗設(shè)計和執(zhí)行過程中，應(yīng)特別關(guān)注臨床試驗過程中的操作細(xì)節(jié)與相關(guān)產(chǎn)品說明書的一致性，無論是試驗體外診斷試劑還是對比試劑、復(fù)核試劑，臨床試驗中應(yīng)特別關(guān)注的說明書內(nèi)容包括預(yù)期用途、適用樣本類型、樣本抗凝劑、樣本保存及處理要求、樣本處理用配套試劑（如核酸提取試劑）及其他配套試劑、適用機(jī)型、試驗方法、結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)、局限性等。臨床試驗設(shè)計過程中應(yīng)根據(jù)相關(guān)說明書規(guī)定，制定詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，確保臨床試驗執(zhí)行過程中嚴(yán)格按照說明書要求操作，臨床試驗檢測過程及結(jié)果應(yīng)能支持?jǐn)M申報產(chǎn)品說明書的聲稱內(nèi)容。

Q：體外診斷試劑包裝規(guī)格的變更申請，需要提交什么資料？

A：體外診斷試劑包裝規(guī)格發(fā)生變化，應(yīng)詳細(xì)描述變更前后包裝規(guī)格的差異，根據(jù)具體差異，識別所有相關(guān)的潛在風(fēng)險，并針對這些風(fēng)險因素進(jìn)行分析和驗證。例如：變更前后包裝規(guī)格的反應(yīng)形式（如毒品類檢測產(chǎn)品）、反應(yīng)膜條大?。ㄈ鏟CR擴(kuò)增雜交法產(chǎn)品）存在差異，應(yīng)提交變更后包裝規(guī)格的分析性能評估資料；變更前后包裝規(guī)格的裝量或容器發(fā)生顯著變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性及校準(zhǔn)頻率等是否發(fā)生變化。

Q：定性檢測試劑干擾試驗結(jié)果是否可僅采用陰陽性表示？

A：干擾試驗一般采用配對比對的方式，比較含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本與不含或含正常濃度干擾物質(zhì)樣本（對照）檢測結(jié)果的差異。對于結(jié)果無量值數(shù)據(jù)的定性檢測試劑，干擾試驗結(jié)果可僅采用陰陽性表示，但是應(yīng)注意研究用樣本需包含弱陽性水平；對基于量值數(shù)據(jù)（如OD值、Ct值或計數(shù)結(jié)果等）進(jìn)行閾值判斷的定性檢測試劑，建議對量值數(shù)據(jù)進(jìn)行差異分析，而不是僅采用陰陽性表示干擾試驗的結(jié)果。

Q：企業(yè)需否對新冠病毒核酸檢測試劑進(jìn)行變異株影響評價？

A：為滿足疫情防控的需要，對于所有新冠病毒核酸檢測試劑，無論是上市前還是上市后，企業(yè)均應(yīng)持續(xù)關(guān)注病毒變異情況，并主動進(jìn)行新冠病毒變異株檢出能力的評價。如果產(chǎn)品處于上市前階段，將評價結(jié)果隨注冊資料一并提交。如果產(chǎn)品已經(jīng)上市，企業(yè)需要配合新冠病毒變異株檢出能力評價工作組，定期提交評價資料。

Q：什么是體外診斷試劑的檢測系統(tǒng)？

A：體外診斷試劑的檢測系統(tǒng)是指由樣本處理用產(chǎn)品、檢測試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、檢測設(shè)備等構(gòu)成的，可完成樣本從處理到最終結(jié)果報告所有階段的組合。整個檢測系統(tǒng)經(jīng)過充分的安全有效性評價并獲得批準(zhǔn)。

體外診斷試劑在產(chǎn)品注冊過程中，可能未包含完成檢測的所有其他產(chǎn)品，此時需要將配套的產(chǎn)品在說明書中予以明確，確保檢測過程按照所有配套產(chǎn)品組成的檢測系統(tǒng)進(jìn)行。例如，對于不包括提取試劑的核酸檢測試劑，在性能評估和臨床評價過程中，均需采用說明書聲稱的配套提取試劑。

Q：腫瘤標(biāo)志物相關(guān)試劑的管理類別進(jìn)行了哪些調(diào)整？

A：國家藥監(jiān)局于2020年10月發(fā)布了關(guān)于調(diào)整《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》部分內(nèi)容的公告（2020年 第112號），對部分用于治療監(jiān)測的腫瘤標(biāo)志物相關(guān)試劑管理類別調(diào)整為第Ⅱ類，《6840體外診斷試劑分類子目錄（2013版）》中用于輔助診斷用途的腫瘤標(biāo)志物相關(guān)試劑，未進(jìn)行類別調(diào)整，繼續(xù)按照第Ⅲ類管理。

Q：細(xì)胞毒性評價中定量評價和定性評價的選擇原則是什么？

A：細(xì)胞毒性的定量評價可以客觀地對細(xì)胞數(shù)量、蛋白總量、酶的釋放、活體染料的釋放、活體染料的還原或其他可測定的參數(shù)進(jìn)行定量測定，不易受到試驗者主觀因素的影響，具有相對高的靈敏性且有明確判定限，目前MTT定量法是國內(nèi)普遍應(yīng)用的方法。相對而言，細(xì)胞毒性的定性評價具有更多的評價者主觀性，更適合篩選用途。

Q：PCR檢測設(shè)備的臨床項目分析性能研究中，評價用的試劑是否必須為已上市試劑？

A：PCR檢測設(shè)備的臨床項目分析性能研究，其目的是為了評價設(shè)備和試劑整個檢測系統(tǒng)在代表性臨床項目上的分析性能，評價用的配套試劑應(yīng)為成熟可靠的試劑。一般應(yīng)當(dāng)采用已上市試劑進(jìn)行研究。如確無已上市試劑，可以采用未上市但已定型的試劑進(jìn)行研究。