《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導原則》征求意見中

12月11日，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導原則（征求意見稿）》《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導原則（征求意見稿）》等4項醫(yī)療器械注冊審查指導原則，并向社會公開征求意見。

• 意見反饋時間：2024年1月2日前

我們將《面部注射填充材料臨床試驗注冊審查指導原則》部分重點內(nèi)容摘錄如下：

本指導原則適用于整形用面部注射填充物，預期注射到真皮層和/或皮下組織、骨膜上層以填充增加組織容積，具體包括以下產(chǎn)品：

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮中層及深層、皮下組織淺層）、改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）、矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷（皮下組織和/或骨膜上層）、矯正唇部不對稱或輪廓畸形及唇部容積缺損等結構缺陷（唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層）、改善輕度至中度下頜后縮患者下頜輪廓（骨膜上層）的注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠（包括經(jīng)化學交聯(lián)，不包括復合溶液）；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮組織）、糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的動物源膠原蛋白產(chǎn)品、用于糾正額部動力性皺紋（真皮組織）的重組Ⅲ型人源化膠原蛋白產(chǎn)品；

用于改善外鼻體積及形態(tài)（骨膜上層）的整形用膠原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系統(tǒng)；

用于糾正鼻唇溝皺紋（真皮深層）的聚左旋乳酸面部填充劑、用于糾正鼻唇溝皺紋（皮下組織）的聚己內(nèi)酯面部填充劑。

按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為13-09-02，管理類別為Ⅲ類。

若申請人提交境外臨床試驗數(shù)據(jù)，需符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》的要求，例如考慮到與中國人群皮膚特征的相似度，境外臨床試驗需基于東亞人群開展，且符合本指導原則要求。

以申請首次注冊上市為目的的該類產(chǎn)品臨床試驗需是前瞻性、隨機對照臨床試驗。根據(jù)設計預期的臨床意義及試驗醫(yī)療器械的性能選擇合適的試驗類型（優(yōu)效/等效/非劣效）。對于同一產(chǎn)品具有多個適應證時，建議針對不同適應證分別進行臨床試驗設計。

建議采用適用范圍相同的已上市同類產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械，優(yōu)先選擇與試驗醫(yī)療器械組成成分、產(chǎn)品性能相似的產(chǎn)品作為對照醫(yī)療器械。如選擇空白對照，需重點考慮臨床試驗的倫理性；試驗應為優(yōu)效設計，且臨床評價資料可證明，申報產(chǎn)品的絕對效應和安全性指標評價不差于已上市同類產(chǎn)品。

需盡可能地采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設盲及對第三方評價者設盲。如果可行，建議還應對注射操作者設盲。

本部分僅對本指導原則提及的適應證進行舉例討論。

1.主要有效性評價指標

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或對于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點上的對皺紋糾正的有效率設為主要有效性評價指標。皺紋糾正有效率定義為，皺紋嚴重程度的分級（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）較術前至少減輕一個等級的受試者例數(shù)百分比。對于同一受試者的雙側數(shù)據(jù)，需明確取舍規(guī)則。表1提供了一個評價皺紋嚴重程度的量表示例。

↑ 表1 評價皺紋嚴重程度參考量表（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)。建議將所宣稱的效果持續(xù)時間點上測量的鼻背和/或鼻根體積相對于基線的平均變化值設為主要有效性評價指標。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時間點時的治療有效率作為主要評價指標。如可采用面中部容量量表評分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，見表2）或面中部容積缺陷量表評分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，見表3），且與基線相比，評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

表2和表3分別提供面中部美容效果評價的兩種示例。

↑ 表2 Medicis 面中部容量量表（MMVS）（示例）

↑ 表3 面中部容積缺陷量評分量表（MFVDS）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為通過注射至唇紅體和唇紅緣的唇粘膜下層、真皮淺層或中層，以矯正唇部不對稱、輪廓畸形和容積缺損等結構缺陷。建議將觀察末次注射后所宣稱的效果持續(xù)時間點訪視時的豐唇治療效果作為主要評價指標。如可采用嘴唇豐滿度量表評分（Lip Fullness Scale2, LFS2，見表4），與基線相比，LFS2評分顯示改善（豐滿度增加）≥1級的受試者被視為豐唇有效。

↑ 表4 唇部豐滿度參考量表（LFS2）（示例）

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于注射到骨膜上層，填充下頜區(qū)域，以改善輕度至中度下頜后縮患者的下頜輪廓。建議將觀察末次注射后的治療有效率作為主要評價指標。如可采用Galderma下頜后縮評估量表評分（GCRS，見表5）。與基線相比，GCRS評分顯示改善≥1級的受試者被視為治療有效。

↑ 表5 Galderma下頜后縮評估量表（GCRS）（示例）

有效性評價一般由獨立于注射操作者的專業(yè)人員進行評估。若采用其他指標作為主要有效性評價指標需提供充分依據(jù)，如主要評價指標采用其他評價皺紋嚴重程度參考量表，量表應經(jīng)過驗證并建議向臨床機構提供各分級相對應的皺紋圖片以方便研究者進行參考判斷分級。

試驗方案中需明確主要評價指標采集數(shù)據(jù)的方法（如現(xiàn)場評判還是根據(jù)照片評判），需采取措施盡量減小其他因素（如環(huán)境光線、觀察或拍照角度等）對評判結果造成的影響。如采集數(shù)據(jù)采用臨床公認的設備測量，需明確設備名稱、型號、生產(chǎn)廠家等基本信息，并提供其測量結果準確性的研究驗證資料，如設備按照醫(yī)療器械管理需取得醫(yī)療器械注冊證。

2.次要有效性評價指標

次要有效性評價指標建議包括研究者的整體美觀改善效果評價（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受試者的整體美觀改善效果評價（GAIS）。

表6提供了全局美容效果評價分級的一個示例。

↑ 表6 面部整體面容效果改善效果分級量表（GAIS）（示例）

如對于注射用重組Ⅲ型人源化膠原蛋白溶液，若適用范圍為該產(chǎn)品用于面部真皮組織填充以糾正額部動力性皺紋（包括眉間紋、額頭紋和魚尾紋）或對于聚乳酸面部填充劑產(chǎn)品，若適用范圍為用于注射到真皮深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋；次要評價指標一般還應包括研究者對除主要有效性評價觀察時間點外其他時間點的皺紋嚴重程度的評價（WSRS）。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于矯正中面部容量缺失和/或中面部輪廓缺陷，注射層次為皮下組織、骨膜上層；次要評價指標一般還應包括研究者對輪廓填充效果評價。

如對于注射用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠，若適用范圍為用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上層（硬骨膜上和/或軟骨膜上）注射，以改善外鼻體積及形態(tài)；次要評價指標對采用測量設備評價外鼻正中矢狀面增高情況也進行評價。

臨床試驗的次要評價指標注射后觀察時間需根據(jù)產(chǎn)品維持有效性的時間和產(chǎn)品預期降解所需的時間確定。觀察時間點的設定應至少包括注射前、注射后即刻、觀察隨療效變化情況的各時間點。

如，用于鼻唇溝未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間建議不短于6個月。用于鼻唇溝經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉凝膠產(chǎn)品臨床試驗注射后的持續(xù)觀察時間建議不短于1年。對于其他材料的面部注射填充材料，若經(jīng)動物試驗驗證，如降解時間較短，建議有效性評價時間至少觀察至產(chǎn)品完全降解；如降解時間較長，建議結合產(chǎn)品的降解時間適當延長產(chǎn)品的有效性評價時間，一般應觀察至降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的中遠期的效果。

對于含利多卡因的透明質(zhì)酸鈉凝膠，考慮到產(chǎn)品含利多卡因的濃度、給藥方式和劑量與現(xiàn)有臨床應用情形不同。建議在次要評價指標中關注14天內(nèi)的疼痛改善情況（如，可采用VAS評分標準），并與對照組進行對比。

3.安全性評價指標

安全性評價指標應包括，基本生命體征、注射前和注射后各有效性評價時間點的實驗室檢查（如血、尿常規(guī)檢查、肝功能檢查、腎功能檢查）等，對中遠期注射部位周圍組織的影響、填充材料移位堆積情況。對于降解時間較長或不可降解等材料，還需關注填充材料游離風險（包括位移風險和材料碎片游離導致的栓塞風險）。

注射填充過程存在非主觀性注射到血管內(nèi)的風險，雖然發(fā)生率很低，但其造成的不良事件可能是嚴重且永久性的，包括視覺異常和失明。因此，建議申請人主動監(jiān)測受試者是否發(fā)生視覺障礙（包括但不限于視力喪失、視力模糊、雙重視覺、眼部或周圍區(qū)域疼痛、視野中的盲點或陰影、眼球運動困難等）。對于已出現(xiàn)視覺障礙的受試者需進一步觀察對神經(jīng)系統(tǒng)的影響（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥）。

除此之外，安全性評價指標還需要包括對不良事件的觀察，可能包括：

臨床試驗安全性評價指標的觀察時間應結合產(chǎn)品材料學特性和產(chǎn)品預期降解時間進行設計。觀察時間點應至少包括短期安全性評價時間點（如注射后1周或2周）、治療過程中安全性評價時間點及中遠期安全性評價時間點。

建議收集受試者在注射后14天內(nèi)的局部反應日志。若存在補充注射的情況（按照產(chǎn)品說明書中的使用方法），應從補充注射之日起開始計算觀察時間點。建議對于降解時間較長或不降解的產(chǎn)品，安全性評價終點應設計為產(chǎn)品達到降解穩(wěn)態(tài)（如1年），并在后續(xù)的臨床使用過程中繼續(xù)系統(tǒng)觀察產(chǎn)品的遠期安全性。