??官方指南：21條醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系共性問題解答！

注冊申請人為北京的生產(chǎn)企業(yè)，已取得醫(yī)療器械，現(xiàn)委托外地一公司進(jìn)行生產(chǎn)，相關(guān)申報流程是什么？

受托生產(chǎn)企業(yè)辦理醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證，具體事宜咨詢受托生產(chǎn)企業(yè)所在地藥品監(jiān)督管理局，辦理生產(chǎn)許可證完成后，第二類醫(yī)療器械向北京市藥品監(jiān)督管理局辦理變更注冊，第三類醫(yī)療器械向國家藥品監(jiān)督管理局辦理變更注冊。02

有源醫(yī)療器械，出廠檢驗時可以不做安規(guī)三項嗎？

原則上，有源醫(yī)療器械的出廠檢驗項目應(yīng)包括電氣安全檢測三項，以確保產(chǎn)品的安全性。

有源醫(yī)療器械的出廠檢驗，不檢驗GB 9706.1-2020《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1部分：基本安全和基本性能的通用要求》，除安規(guī)三項以外的部分和YY 9706.102-2021《醫(yī)用電氣設(shè)備 第1-2部分：基本安全和基本性能的通用要求 并列標(biāo)準(zhǔn)：電磁兼容 要求和試驗》電磁兼容部分，是否需要制定周期檢驗規(guī)程？

依據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，產(chǎn)品檢驗規(guī)程應(yīng)當(dāng)覆蓋產(chǎn)品技術(shù)要求的全部項目，其中包括對原材料質(zhì)量進(jìn)行控制的進(jìn)貨檢驗規(guī)程、對中間品等生產(chǎn)過程中半成品質(zhì)量控制的過程檢驗規(guī)程、對成品質(zhì)量進(jìn)行控制的成品檢驗規(guī)程，對于其他項目應(yīng)當(dāng)明確在一定周期內(nèi)進(jìn)行質(zhì)量控制的方式和頻次，制訂周期性的檢驗規(guī)程并有效運行。

A公司管理者代表在A公司全職上班，A公司與B公司均屬于C公司的全資子公司，A公司管理者代表的勞動合同關(guān)系在B公司，可以嗎？

依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)管理者代表管理指南》的要求，企業(yè)應(yīng)按規(guī)定任命管理者代表，并對管理者代表進(jìn)行授權(quán)，明確職責(zé)。管理者代表應(yīng)當(dāng)是所在企業(yè)的全職及專職員工。監(jiān)管部門在開展核查檢查期間，會依據(jù)具體情況檢查企業(yè)主要人員的勞動關(guān)系及社保信息等，以明確相關(guān)人員是否滿足法規(guī)中有關(guān)全職專職的要求。

質(zhì)量部負(fù)責(zé)人的勞動合同為勞務(wù)外派合同，是否可以？

依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關(guān)要求，質(zhì)量管理人員應(yīng)當(dāng)是專職人員，具備相應(yīng)的任職資格要求。監(jiān)管部門在開展核查檢查期間，會依據(jù)具體情況檢查企業(yè)主要人員的勞動關(guān)系及社保信息等，以明確相關(guān)人員是否滿足法規(guī)中有關(guān)全職專職的要求。

醫(yī)療器械注冊核查的判定依據(jù)是什么？

對于醫(yī)療器械注冊申報的注冊核查階段，《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》是注冊核查的判定標(biāo)準(zhǔn)。

體外診斷試劑純化水檢測和環(huán)境監(jiān)測用的培養(yǎng)基需更換批次，廠家可提供培養(yǎng)基適用性檢查報告，需要企業(yè)再做一次培養(yǎng)基適用性檢查嗎？

依據(jù)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，對于采購物料的管理應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)供應(yīng)商審核指南》的要求，對采購物料采取必要的質(zhì)量控制，索取并留存相關(guān)資質(zhì)和記錄。

潔凈間環(huán)境檢測報告，在潔凈間地址、凈化面積、布局等未發(fā)生變化的情況下，是否長期有效？

依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無菌醫(yī)療器械》，涉及醫(yī)療器械潔凈室（區(qū)）的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供有資質(zhì)的檢測機構(gòu)出具的環(huán)境檢測報告，開展日常監(jiān)測并保持記錄。環(huán)境檢測報告應(yīng)按照YY/T 0033-2000《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)要求對潔凈間潔凈級別進(jìn)行判定。國家藥監(jiān)局器審中心2021年第121號公告中對醫(yī)療器械注冊申報資料并未提出環(huán)境檢測報告的有效期的相關(guān)要求。

潔凈間布局改變是指車間的功能、傳遞窗、門、通風(fēng)口等發(fā)生改變嗎？如在潔凈間增加生產(chǎn)設(shè)備，屬于車間布局改變嗎？需要對潔凈間重新進(jìn)行第三方的環(huán)境檢測嗎？

對于咨詢?nèi)嗽儐柕臐崈羰蚁嚓P(guān)設(shè)備的布局發(fā)生變化，屬于車間布局變化，需要進(jìn)行環(huán)境檢測與驗證。企業(yè)可自行檢測，也可委托有資質(zhì)的第三方檢測機構(gòu)進(jìn)行檢測。

醫(yī)療器械首次注冊，設(shè)計開發(fā)階段需重點留樣哪些批次，留樣數(shù)量有什么規(guī)定？

依據(jù)《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》的要求，申請人應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品特點，制訂留樣管理規(guī)定，留存一定數(shù)量的注冊檢驗產(chǎn)品、臨床試驗產(chǎn)品。生產(chǎn)產(chǎn)品或者留樣產(chǎn)品數(shù)量和規(guī)格型號應(yīng)當(dāng)能滿足產(chǎn)品檢驗和臨床評價（含臨床試驗）的需要。留樣產(chǎn)品去向應(yīng)當(dāng)可追溯，保留留樣產(chǎn)品臺賬、留樣觀察記錄。

依據(jù)《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》的要求，申請人應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，組織臨床試驗產(chǎn)品的生產(chǎn)活動。開展臨床試驗的產(chǎn)品，在臨床試驗開始前，申請人應(yīng)當(dāng)確保產(chǎn)品設(shè)計已定型且完成產(chǎn)品檢驗，其安全性、功能性適于開展臨床試驗。應(yīng)當(dāng)保留相關(guān)評估和確認(rèn)過程的記錄。臨床試驗產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)格和數(shù)量應(yīng)滿足臨床試驗的需要。

依據(jù)《醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查指南》要求：注冊檢驗和臨床試驗產(chǎn)品生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)保留用于注冊檢驗產(chǎn)品和臨床試驗產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)的廠房設(shè)施與設(shè)備以及相關(guān)使用記錄。如遇不可抗力無法保留的，應(yīng)當(dāng)留存可以證明產(chǎn)品研發(fā)、生產(chǎn)及驗證等產(chǎn)品實現(xiàn)過程活動真實、完整和可追溯的證據(jù)資料。證據(jù)資料包括但不限于影像視頻、照片以及相關(guān)原始記錄等。申請人注冊檢測樣品、臨床試驗樣品、注冊申報地址，與實際核查地址應(yīng)保持一致。

依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》，對于直接或間接接觸心血管系統(tǒng)、淋巴系統(tǒng)或腦脊髓液或藥液的無菌醫(yī)療器械，若水是最終產(chǎn)品的組成成分時，應(yīng)當(dāng)使用符合《中國藥典》要求的注射用水；若用于末道清洗應(yīng)當(dāng)使用符合《中國藥典》要求的注射用水或用超濾等其他方法產(chǎn)生的同等要求的注射用水。與人體組織、骨腔或自然腔體接觸的無菌醫(yī)療器械，末道清洗用水應(yīng)當(dāng)使用符合《中國藥典》要求的純化水。

醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照YY/T 0033-2000《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)及其他標(biāo)準(zhǔn)和文件規(guī)定做好工藝用水的輔助使用工作。潔凈服（無菌服）末道清洗至少使用純化水。企業(yè)可以直接使用純化水對潔凈服（無菌服）進(jìn)行清洗，也可先使用飲用水對潔凈服（無菌服）進(jìn)行漂洗，再使用純化水進(jìn)行清洗。對此，企業(yè)應(yīng)當(dāng)結(jié)合自身實際情況制訂潔凈服（無菌服）清洗作業(yè)指導(dǎo)書。

細(xì)胞培養(yǎng)基類體外診斷試劑產(chǎn)品，體外診斷試劑附錄要求在潔凈級別為十萬級內(nèi)配置、分裝，無菌物料分裝在局部百級下進(jìn)行，因產(chǎn)品有無菌要求，是否可按照體外診斷試劑要求生產(chǎn)潔凈度十萬級下局部百級，還是萬級下的局部百級（已測試十萬級下的局部百級可保障產(chǎn)品無菌狀態(tài)）？

結(jié)合您咨詢所述情形，對于局部100級潔凈操作區(qū)的背景環(huán)境應(yīng)至少為10000級環(huán)境，滿足其質(zhì)量和預(yù)期用途的要求，最大限度地降低污染，以保證醫(yī)療器械不受污染或能有效排除污染。

潔凈間環(huán)境日常監(jiān)測和純化水水質(zhì)檢測，可以委托第三方公司進(jìn)行嗎？

依據(jù)《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》，企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照YY/T 0033-2000《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》標(biāo)準(zhǔn)的要求對潔凈室（區(qū)）的塵粒、浮游菌或沉降菌、換氣次數(shù)或風(fēng)速、靜壓差、溫度和相對濕度進(jìn)行定期檢（監(jiān)）測，并保存檢（監(jiān)）測記錄。企業(yè)應(yīng)配置潔凈室（區(qū)）環(huán)境監(jiān)測設(shè)備及配套用實驗用設(shè)備，如塵埃粒子計數(shù)器、風(fēng)量罩、風(fēng)速儀、以及用于沉降菌或浮游菌檢測的培養(yǎng)箱（培養(yǎng)細(xì)菌或真菌）設(shè)備和培養(yǎng)皿、配制所用試劑等，并開展日常監(jiān)測工作。企業(yè)應(yīng)當(dāng)對工藝用水進(jìn)行監(jiān)控和定期檢測，并保持監(jiān)控記錄和檢測報告。生產(chǎn)體外診斷試劑的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立微生物限度室，用于環(huán)境和水質(zhì)監(jiān)測。

產(chǎn)品價值較高，產(chǎn)量較小，目前按照GB/T 14233.2-2005《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學(xué)試驗方法》逐批次取3只作為無菌被測產(chǎn)品，消耗量較大，成本較高。是否可以使用與生產(chǎn)批同型號的產(chǎn)品作為樣品，人為在樣品上涂抹菌液（枯草芽孢桿菌），干燥后初包裝（初包裝方式與生產(chǎn)批一致），同步滅菌。滅菌后對樣品進(jìn)行無菌檢測，如樣品無菌，本批次產(chǎn)品可以判定為無菌。

參考《北京市醫(yī)療器械無菌檢驗檢查要點指南（2023版）》，無菌檢驗方法包括薄膜過濾法和直接接種法。只要供試品性質(zhì)允許，對于醫(yī)療器械類產(chǎn)品，應(yīng)優(yōu)先采用直接接種法。進(jìn)行供試品無菌檢驗時，應(yīng)進(jìn)行方法適用性試驗。供試品無菌檢驗所采用的檢查方法和檢驗條件應(yīng)與方法適用性試驗確認(rèn)的方法相同。執(zhí)行GB/T 14233系列標(biāo)準(zhǔn)的供試品數(shù)量應(yīng)滿足標(biāo)準(zhǔn)中對于檢驗樣品數(shù)量的要求。試驗樣品可以選擇制造過程中的不合格產(chǎn)品，但所選擇的不合格產(chǎn)品應(yīng)該能夠代表這個生產(chǎn)批次的加工過程和條件。用于試驗的不合格產(chǎn)品應(yīng)不會影響無菌測試的有效性。

《中華人民共和國藥典》2020年版規(guī)定，純化水的檢驗項目應(yīng)當(dāng)包括：性狀、酸堿度、硝酸鹽、亞硝酸鹽、氨、電導(dǎo)率、總有機碳或易氧化物、不揮發(fā)物、重金屬、微生物限度。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求制定工藝用水的檢測規(guī)程，并對工藝用水指標(biāo)進(jìn)行定期檢驗。