醫(yī)療器械生物學評價研究資料技術審評關注要點

Q：產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)發(fā)生變化是否重新進行生物學評價？

A：“器械總體生物學評價應考慮的方面：最終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態(tài)?！薄狦B/T16886.1中生物學評價基本原則之一。

物理特性發(fā)生任何變更，應針對生物相容性是否發(fā)生變化以及是否需要進行額外生物相容性試驗的情況進行評價。如栓塞微球顆粒尺寸變化、乳房假體表面由光面變?yōu)槟ド懊婊蛎娴?，可能對植入后局部組織學反應造成影響。

Q：毒理學評價數(shù)據(jù)能否涵蓋所有生物學評價項目？

A：無可觀察到不良反應水平劑量（NOAEL）和最低可觀察到不良反應水平劑量（LOAEL）數(shù)據(jù)應源于與所研究終點相關的研究。

例如，源于全身毒性研究的NOAEL和LOAEL通常用于豁免進行急性、亞慢性或長期全身毒性試驗，但是可能與遺傳毒性、局部和全身致癌性、致敏、刺激或生殖毒性評價無關（如果在選擇用于確立NOAEL或LOAEL的研究中來對這些終點進行評價）。

Q：原材料來源改變?yōu)楹涡枰匦逻M行生物學評價？

A：聚合物供應商發(fā)生改變往往需要重新評價。例如，如果新的樹脂供應商缺少清除加工溶劑的處理步驟（其中一些可能是已知的有毒化合物，如甲醛），跟利用原始樹脂制造的器械相比，制造出的最終器械可能產(chǎn)生未知毒性（例如，細胞毒性、刺激、致敏、遺傳毒性）。

Q：針對材料的生物相容性文獻數(shù)據(jù)是否足以支持醫(yī)療器械的生物相容性？

A：醫(yī)療器械所用材料已有的生物相容性的文獻數(shù)據(jù)可能不足以支持由該材料制造的器械的生物相容性，其原因是制造和加工工藝可能會影響體內(nèi)器械的最終化學狀態(tài)。

Q：含有多個部件的產(chǎn)品，同時進行生物學評價是否可行？

A：對于包括不同接觸時間組建的器械，應對各組建分別進行生物相容性試驗。例如，血管內(nèi)支架系統(tǒng)的支架為持久植入物，而配套的輸送系統(tǒng)為部分接觸器械短暫與人體接觸，應分別進行生物相容性試驗。

對于含有多種材料的器械或器械組件，如果其中一種或多種材料是新的（即，之前未用于具有相同類型和接觸時間的器械），必須分別對新材料組件進行試驗以進一步了解該組件的潛在毒性。例如，對于包含新球囊材料的導管輸送系統(tǒng)，必須分別對輸送系統(tǒng)和球囊進行試驗，以確保對每種材料充分進行評價。

Q：生物學評價僅針對醫(yī)療器械組成材料？

A：生物學評價不僅應評價器械中所使用的材料，也應評價因材料合成工藝、器械生產(chǎn)工藝（同時考慮生產(chǎn)過程所使用的輔助制造工具）、器械降解過程等所引入或產(chǎn)生的任何可萃取的殘留物。

Q：輸注產(chǎn)品初包裝發(fā)生變化是否必須進行生物學試驗？

A：初包裝變化需重新進行滅菌和有效期驗證，一般不需要進行生物學試驗。

Q：含有輸送系統(tǒng)或配件的無源血管植入器械，植入部件和輸送系統(tǒng)或配件是否需要分別進行生物學評價？

A：對于含有輸送系統(tǒng)或配件的無源血管植入性醫(yī)療器械，如預裝在輸送系統(tǒng)上的植入性支架、封堵器等，由于此類醫(yī)療器械中預計長期留置于人體的部件與其輸送系統(tǒng)或配件在與人體接觸性質(zhì)和/或接觸時間方面存在明顯不同，該類產(chǎn)品在注冊時，宜對預期長期留置于人體的部件和輸送系統(tǒng)或配件分別進行生物學評價。

Q：相同材質(zhì)的普通可吸收縫線與帶倒刺可吸收縫線是否可以在一個注冊單元內(nèi)申報？生物相容性評價是否需要兩種類型的縫線分別評價？

A：因普通可吸收縫線與帶倒刺可吸收縫線的產(chǎn)品設計、閉合傷口的機理、性能指標等均不同，需分別開展產(chǎn)品性能研究、斷裂強力在動物體內(nèi)隨時間的變化的研究、臨床評價等，建議劃分為不同的注冊單元申報注冊。同一企業(yè)生產(chǎn)的上述兩類縫線若原材料、生產(chǎn)工藝（除切刺工藝外）均相同，可選擇其中一種縫線開展生物相容性評價。

Q：符合YY 0341.1附錄B材料制成的產(chǎn)品是否可豁免生物學評價？

A：生物學評價是不能豁免的，可以通過等同性比較，證明申報產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品具有相同的生物相容性，從而確定申報產(chǎn)品生物學試驗的減化或免除。對于符合YY 0341.1附錄B的材料，雖然是臨床使用證明可接受的材料，但仍需通過等同性比較，如論證生產(chǎn)過程是否引入新的生物學風險，兩者的生產(chǎn)過程包括加工過程、滅菌過程、包裝等是否相同，因為生產(chǎn)過程也可能會引入新的有害物質(zhì)，例如滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物，若經(jīng)過評價，生產(chǎn)過程不引入新的生物學風險，則可以豁免生物學試驗。

Q：用于腎功能衰竭患者的血液凈化產(chǎn)品生物學評價應如何考慮？

A：根據(jù)現(xiàn)行GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準，總體生物學評價應考慮以下方面：（1）制造所用材料；（2）預期的添加劑、工藝污染物和殘留物；（3）可瀝濾物質(zhì)；（4）降解產(chǎn)物（如適用）；（5）其他組件及其在最終產(chǎn)品中的相互作用；（6）最終產(chǎn)品的性能與特點；（7）最終產(chǎn)品的物理特性，包括但不限于：多孔性、顆粒大小、性狀和表面形態(tài)。根據(jù)產(chǎn)品臨床預期用途，產(chǎn)品的生物學評價應考慮累計作用時間，按照外部接入器械與循環(huán)血液持久接觸要求進行。如果產(chǎn)品采用全新材料，或可能含有致癌性、致突變性和/或生殖毒性物質(zhì)，還建議在風險評定中考慮相關終點。

Q：當利用已上市同類器械的生物學試驗數(shù)據(jù)進行生物學評價時，哪些因素可能影響生物相容性風險？

A：（1） 影響生物相容性風險的主要因素有：產(chǎn)品的材料化學組成（包括各組成材料比例）、產(chǎn)品物理結(jié)構(gòu)、表面特性、生產(chǎn)工藝、滅菌方法、原材料供應商及技術規(guī)范、液體類產(chǎn)品/濕態(tài)保存類產(chǎn)品還需考慮內(nèi)包裝材料。

（2）若受試品與申報產(chǎn)品在以上所列可能影響生物相容性風險的因素中存在不一致的情況，則需提供充分的理由和證據(jù)支持所提交的試驗報告適用于申報產(chǎn)品，必要時補充相應的生物學評價資料，如可瀝濾物分析及毒理學風險評定資料、相關生物學試驗項目的補充試驗等。

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