《體外診斷試劑變更注冊審查指導(dǎo)原則》征求意見中！

5月31日，國家藥監(jiān)局器審中心發(fā)布《體外診斷試劑變更注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》），并向社會公開征求意見。

為方便大家迅速掌握重點，我們將部分重點內(nèi)容摘錄如下：

本指導(dǎo)原則適用于體外診斷試劑的變更注冊，即醫(yī)療器械注冊證及產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說明書載明的內(nèi)容發(fā)生變化的情況。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更情況包括體外診斷試劑變更注冊申報資料要求及說明中綜述資料部分產(chǎn)品變更情況描述的12種情況。

體外診斷試劑發(fā)生變化均應(yīng)通過質(zhì)量管理體系進行控制，如涉及醫(yī)療器械注冊證及其附件載明的內(nèi)容發(fā)生變化，需進行變更備案或變更注冊（圖1）。

注冊人名稱和住所、代理人和代理人住所變化，境內(nèi)體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化并已辦理相應(yīng)的生產(chǎn)許可，屬于需要變更備案的事項。

變更注冊事項的情形較多，注冊人需根據(jù)具體變更內(nèi)容進行風(fēng)險分析和技術(shù)評價。綜合風(fēng)險/受益分析，確定產(chǎn)品是否適宜進行變更。

大部分的變更屬于有潛在風(fēng)險的情形，即產(chǎn)品發(fā)生的變化有導(dǎo)致新風(fēng)險或改變現(xiàn)有風(fēng)險的可能性。需要進行非臨床研究和/或臨床評價，確定不增加風(fēng)險，或者雖然提高了部分風(fēng)險，但是剩余風(fēng)險可接受，同時顯著提高受益，這種情況下建議進行變更注冊。如果產(chǎn)品變化導(dǎo)致風(fēng)險增加，且未顯著提高受益，例如產(chǎn)品性能指標(biāo)降低等，則不建議變更。

非臨床的試驗研究主要包括主要原材料研究，生產(chǎn)工藝研究，反應(yīng)體系研究、檢驗報告，分析性能研究，穩(wěn)定性研究，陽性判斷值或參考區(qū)間研究等。

臨床評價方式主要包括臨床試驗和免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價。根據(jù)變更可能導(dǎo)致的潛在風(fēng)險，選擇需要進行的非臨床研究和/或臨床評價。

包裝規(guī)格變化時，需要根據(jù)變更前后包裝規(guī)格的具體差異，識別潛在風(fēng)險，并針對這些風(fēng)險因素進行驗證。例如變更前后包裝規(guī)格的包裝形式（如PCR檢測產(chǎn)品大包裝和單管單人份包裝）、反應(yīng)形式（如膠體金檢測卡型、杯型）存在差異，應(yīng)進行變更后包裝規(guī)格的分析性能研究。包裝形式、裝量或容器等發(fā)生變化，導(dǎo)致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險增加，應(yīng)考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩(wěn)定性等是否發(fā)生變化，進行對應(yīng)的穩(wěn)定性研究。

產(chǎn)品儲存條件及有效期變化需要進行穩(wěn)定性研究。

增加適用機型，需要采用新增機型進行性能研究?？砂凑招?strong style="margin: 0px; padding: 0px; outline: 0px; max-width: 100%; box-sizing: border-box !important; overflow-wrap: break-word !important;">能建立的方式進行研究，亦可在比較新增機型與變更前機型工作原理、檢測方法、反應(yīng)條件控制、信號處理等方面一致的前提下，基于風(fēng)險分析對已批準(zhǔn)產(chǎn)品的性能指標(biāo)進行合理驗證。由于不同機型的操作一般存在差異，所以無論進行性能建立還是性能驗證，其中的精密度研究均推薦采用新增機型進行室內(nèi)精密度研究。新增機型的所有性能研究結(jié)果一般應(yīng)不低于變更前機型。

進行機載穩(wěn)定性研究。

在性能研究過程中，還應(yīng)關(guān)注采用變更前后機型檢測獲得的量值/信號值是否存在差異，如果存在差異，需要考慮陽性判斷值是否發(fā)生變化。

陽性判斷值變化，一般需要進行陽性判斷值研究，并進行臨床評價；參考區(qū)間變化，應(yīng)進行參考區(qū)間的建立或驗證。

對于產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中載明的原材料變化，未實質(zhì)構(gòu)成新產(chǎn)品的情形，例如DNA聚合酶、dNTP等參與核心反應(yīng)體系的原材料及內(nèi)標(biāo)變化等，需要對變化后的原材料進行研究，確保原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不降低。產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間、穩(wěn)定性、臨床性能等可能會受到原材料變化的影響，需要在風(fēng)險分析的基礎(chǔ)上，針對原材料的固定搭配組合重新進行研究。提交前述研究資料，主要原材料研究資料，產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告。

第三類體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求中載明的生產(chǎn)工藝內(nèi)容發(fā)生變化，需要進行生產(chǎn)工藝研究，確認變更后生產(chǎn)工藝的合理性，并進行非臨床研究，必要時進行臨床評價。

反應(yīng)體系包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。對于產(chǎn)品說明書中載明的反應(yīng)體系發(fā)生變化的情形，需要對變化后的反應(yīng)體系進行研究，確認變更后反應(yīng)體系的合理性，并進行分析性能研究。對比變更前后產(chǎn)品性能和量值/信號值的差異，考慮陽性判斷值是否發(fā)生變化。反應(yīng)體系如樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件等要素的顯著變化，還需進行臨床評價。

如產(chǎn)品組成發(fā)生變化，還需考慮進行穩(wěn)定性研究。

進口體外診斷試劑生產(chǎn)地址發(fā)生變化，需要使用在新的生產(chǎn)地址生產(chǎn)的試劑進行分析性能研究。

可比樣本，一般指性能指標(biāo)相同、陽性判斷值或參考區(qū)間相同、預(yù)期人群一致、臨床意義相同等。反之，則應(yīng)視為不可比樣本。

可比性樣本：對具有可比性的樣本類型，可選擇具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究。

不可比樣本：對于不具有可比性的樣本類型，應(yīng)對每種樣本類型分別進行分析性能評估、陽性判斷值或參考區(qū)間研究、臨床評價。   

增加的樣本類型，還需對新增的樣本類型進行穩(wěn)定性研究。

適用人群變化，臨床適應(yīng)證發(fā)生變化，原則上需要進行臨床評價，如涉及產(chǎn)品分析性能、陽性判斷值或參考區(qū)間、企業(yè)參考品等變化的需進行相應(yīng)研究。

產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書變化可能涉及上述任何情形，需要根據(jù)具體變化內(nèi)容，進行判斷。如技術(shù)要求中的性能指標(biāo)或檢驗方法發(fā)生變化，需提交檢驗報告。

對于涉及產(chǎn)品臨床性能的變化，包括非臨床研究結(jié)果顯示影響臨床性能的變化，均需要進行臨床評價。

對于參與核心反應(yīng)體系的抗原、抗體來源改變或引物、探針核酸序列改變等情形，產(chǎn)品的核心反應(yīng)將發(fā)生變化，實質(zhì)上構(gòu)成了新產(chǎn)品，需要對變化后的產(chǎn)品重新進行驗證、確認，并按照產(chǎn)品注冊進行辦理。

產(chǎn)品的核心技術(shù)原理等發(fā)生實質(zhì)性改變，或者發(fā)生其他重大改變、對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生重大影響，實質(zhì)上構(gòu)成新的產(chǎn)品的，不適用變更注冊，應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品注冊進行辦理。

排版整理：金飛鷹藥械