無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)如何做好質(zhì)量控制？

針對(duì)無(wú)菌醫(yī)療器械，國(guó)家有著專(zhuān)門(mén)的GMP規(guī)范《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄無(wú)菌醫(yī)療器械》，還有對(duì)應(yīng)的《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無(wú)菌醫(yī)療器械現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)原則》，在此基礎(chǔ)上，北京市藥監(jiān)局于2022年發(fā)布《北京市無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范檢查指南（2022版）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指南》），歸納明確了無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中重點(diǎn)環(huán)節(jié)的審查要求，那么無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)具體應(yīng)如何做好【質(zhì)量控制】呢？《指南》對(duì)此部分內(nèi)容明確如下：

企業(yè)應(yīng)特別注意定期對(duì)檢測(cè)設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)或檢定，并應(yīng)予以標(biāo)識(shí)和保存記錄。企業(yè)應(yīng)對(duì)計(jì)量器具的管理和控制形成文件，并根據(jù)文件的要求制定計(jì)量器具的臺(tái)帳和計(jì)量校準(zhǔn)計(jì)劃，保存檢定或校準(zhǔn)的記錄及檢定證書(shū)等。對(duì)于企業(yè)自校的檢測(cè)設(shè)備，程序中應(yīng)對(duì)校準(zhǔn)方法作出規(guī)定并保持記錄。對(duì)于校準(zhǔn)的計(jì)量器具，企業(yè)應(yīng)對(duì)該計(jì)量器具的測(cè)量公差及不確定度是否滿(mǎn)足檢測(cè)要求進(jìn)行評(píng)價(jià)，并保持記錄。

當(dāng)檢驗(yàn)和試驗(yàn)裝置不符合要求時(shí)，應(yīng)對(duì)以往檢驗(yàn)和試驗(yàn)結(jié)果的有效性進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)該設(shè)備和任何受影響的產(chǎn)品采取適當(dāng)?shù)拇胧?，并保持?duì)設(shè)備進(jìn)行校準(zhǔn)和驗(yàn)證的記錄。

對(duì)產(chǎn)品檢驗(yàn)中使用的對(duì)檢測(cè)結(jié)果有影響的計(jì)算機(jī)軟件，企業(yè)應(yīng)在使用前進(jìn)行確認(rèn)，并備注軟件版本信息。當(dāng)軟件更改、受計(jì)算機(jī)病毒侵害等情況發(fā)生時(shí)，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行再確認(rèn)。檢測(cè)過(guò)程中用到的對(duì)檢測(cè)結(jié)果有影響的軟件都應(yīng)在確認(rèn)范圍內(nèi)，包括嵌入式軟件或電腦用軟件等，如氣相色譜儀等設(shè)備的使用軟件。檢測(cè)數(shù)據(jù)或測(cè)試數(shù)據(jù)應(yīng)滿(mǎn)足可復(fù)現(xiàn)，不可復(fù)寫(xiě)及防篡改的要求，由專(zhuān)人管理使用，配備賬號(hào)密碼等訪(fǎng)問(wèn)使用權(quán)限。

企業(yè)應(yīng)具有與生產(chǎn)的產(chǎn)品和生產(chǎn)能力相適應(yīng)的無(wú)菌檢測(cè)室。對(duì)于新建實(shí)驗(yàn)室的，企業(yè)應(yīng)分別建立萬(wàn)級(jí)下局部百級(jí)的無(wú)菌檢驗(yàn)室、微生物限度室和陽(yáng)性對(duì)照室，并應(yīng)確保人流、物流的相對(duì)獨(dú)立。陽(yáng)性對(duì)照室應(yīng)配備生物安全柜。

企業(yè)應(yīng)建立有滿(mǎn)足出廠檢測(cè)能力的試驗(yàn)室，并應(yīng)對(duì)產(chǎn)品按批進(jìn)行出廠檢驗(yàn)。特殊檢驗(yàn)項(xiàng)目可驗(yàn)證原材料檢驗(yàn)報(bào)告，但必須通過(guò)論證，例如輸注器具產(chǎn)品出廠檢驗(yàn)要求中的材質(zhì)檢測(cè)項(xiàng)目可驗(yàn)證供方提供的原材料檢驗(yàn)報(bào)告。

應(yīng)特別注意，對(duì)產(chǎn)品按批進(jìn)行出廠檢驗(yàn)時(shí)，企業(yè)應(yīng)記錄所有檢驗(yàn)和試驗(yàn)人員的姓名、職務(wù)和檢驗(yàn)日期。

企業(yè)應(yīng)建立產(chǎn)品檢驗(yàn)和試驗(yàn)的程序文件，并制定進(jìn)貨檢驗(yàn)、過(guò)程檢驗(yàn)、出廠檢驗(yàn)等檢驗(yàn)和試驗(yàn)規(guī)范。檢驗(yàn)規(guī)范應(yīng)明確檢驗(yàn)依據(jù)、檢驗(yàn)項(xiàng)目、抽樣原則、檢驗(yàn)方法及接收準(zhǔn)則等內(nèi)容，并應(yīng)特別注意以下內(nèi)容：

1. 產(chǎn)品檢驗(yàn)規(guī)程應(yīng)明確覆蓋產(chǎn)品技術(shù)要求的全部技術(shù)參數(shù)要求。對(duì)于不進(jìn)行出廠檢驗(yàn)的項(xiàng)目，可通過(guò)原材料檢驗(yàn)或過(guò)程檢驗(yàn)等方式進(jìn)行，也可通過(guò)一定周期的檢驗(yàn)或委托第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)。

企業(yè)應(yīng)注意無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)氧乙烷殘留量檢驗(yàn)及細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)應(yīng)作為出廠檢測(cè)項(xiàng)目且不允許委托檢測(cè)。

2. 環(huán)氧乙烷殘留量的檢測(cè)方法應(yīng)符合經(jīng)注冊(cè)的產(chǎn)品技術(shù)要求規(guī)定。如使用紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)檢測(cè)，應(yīng)與氣相色譜法建立方法學(xué)對(duì)比。

3. 企業(yè)如規(guī)定無(wú)菌檢測(cè)是對(duì)產(chǎn)品本身進(jìn)行檢測(cè)則應(yīng)該按照要求執(zhí)行。對(duì)于自行具備產(chǎn)品滅菌能力的無(wú)菌醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)，企業(yè)規(guī)定的出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目中無(wú)菌檢驗(yàn)如對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)按照要求執(zhí)行；如規(guī)定檢測(cè)生物指示劑，企業(yè)除對(duì)滅菌過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證外，可采取檢測(cè)菌片方式進(jìn)行產(chǎn)品放行。

無(wú)菌檢查法可參考《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗(yàn)方法第2部分：生物學(xué)試驗(yàn)方法》（GB/T 14233.2）或《中國(guó)藥典》中的相關(guān)內(nèi)容。

4. 企業(yè)應(yīng)按照檢驗(yàn)和試驗(yàn)的程序文件及規(guī)范的規(guī)定，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)和試驗(yàn)。其企業(yè)一般應(yīng)保存檢測(cè)的原始記錄值，不應(yīng)只記錄平均值和經(jīng)過(guò)計(jì)算所得的結(jié)果。采用環(huán)氧乙烷進(jìn)行滅菌的，環(huán)氧乙烷殘留量檢測(cè)記錄應(yīng)包含標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制記錄。

5. 無(wú)菌檢查、微生物限度檢查和產(chǎn)品初始污染菌檢查常用設(shè)備器具包括超凈工作臺(tái)、培養(yǎng)箱（細(xì)菌培養(yǎng)箱和真菌培養(yǎng)箱）、壓力蒸汽滅菌器、薄膜過(guò)濾設(shè)備等。環(huán)氧乙烷殘留量檢測(cè)常用設(shè)備包括紫外分光光度計(jì)或氣相色譜儀。工藝用水檢驗(yàn)常用設(shè)備一般包括電導(dǎo)率儀、水浴鍋、超凈工作臺(tái)、培養(yǎng)箱、總有機(jī)碳測(cè)試儀等。環(huán)境監(jiān)測(cè)設(shè)備器具包括塵埃粒子計(jì)數(shù)器、風(fēng)速儀、風(fēng)量罩、溫濕度計(jì)、壓差計(jì)、超凈工作臺(tái)、培養(yǎng)箱、培養(yǎng)皿等。

6. 企業(yè)應(yīng)明確對(duì)不同潔凈級(jí)別壓差、監(jiān)測(cè)頻次的要求，規(guī)定潔凈室（區(qū)）的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、標(biāo)準(zhǔn)和頻次等要求，保存監(jiān)測(cè)記錄。

企業(yè)應(yīng)制定沉降菌或浮游菌、塵埃粒子、換氣次數(shù)（風(fēng)速）的操作規(guī)程及采樣點(diǎn)圖，且符合醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子的測(cè)試方法（GB/T 16292）、醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）浮游菌的測(cè)試方法（GB/T 16293）、醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）沉降菌的測(cè)試方法（GB/T 16294）、潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范（GB 50591）等相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。

企業(yè)應(yīng)明確潔凈室（區(qū)）不連續(xù)使用的時(shí)間范圍，并應(yīng)在相應(yīng)生產(chǎn)間隔后進(jìn)行潔凈室（區(qū)）全項(xiàng)目檢測(cè)。潔凈室不連續(xù)使用的時(shí)間范圍依據(jù)企業(yè)的確認(rèn)結(jié)果確定。

企業(yè)生產(chǎn)所需的外購(gòu)、外協(xié)零配件、原輔材料和過(guò)程產(chǎn)品應(yīng)在檢驗(yàn)或驗(yàn)證合格后才投入使用或轉(zhuǎn)入下道工序。最終產(chǎn)品的出廠檢驗(yàn)報(bào)告應(yīng)與企業(yè)規(guī)定的出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目及要求一致，并在其全部出廠檢驗(yàn)項(xiàng)目合格后由經(jīng)授權(quán)的檢驗(yàn)人員及生產(chǎn)放行或產(chǎn)品放行人員簽字。

企業(yè)應(yīng)保持產(chǎn)品符合要求的證據(jù)（如檢驗(yàn)或驗(yàn)證記錄）。產(chǎn)品放行應(yīng)經(jīng)有權(quán)放行產(chǎn)品的人員的批準(zhǔn)，應(yīng)對(duì)有權(quán)進(jìn)行生產(chǎn)放行和產(chǎn)品放行的人員進(jìn)行書(shū)面任命。最終產(chǎn)品的自測(cè)檢驗(yàn)報(bào)告所代表的產(chǎn)品應(yīng)與生產(chǎn)記錄的產(chǎn)品批號(hào)相符。

生產(chǎn)放行或產(chǎn)品放行可參考原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行指南》，涉及無(wú)菌試驗(yàn)項(xiàng)目的可參考原北京市藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《醫(yī)療器械無(wú)菌試驗(yàn)檢查要點(diǎn)指南（2010版）》。

1. 企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品留樣目的確定留樣數(shù)量和留樣方式（按生產(chǎn)批或滅菌批等留樣），根據(jù)產(chǎn)品及生產(chǎn)工藝特點(diǎn)制定留樣管理辦法，明確留樣的數(shù)量、時(shí)間、觀察方法等內(nèi)容，并保持留樣觀察記錄。

2. 企業(yè)應(yīng)根據(jù)制定的留樣管理辦法建立留樣室，并按規(guī)定進(jìn)行留樣。企業(yè)應(yīng)建立與留樣需求相適應(yīng)的獨(dú)立留樣空間，留樣室的環(huán)境應(yīng)滿(mǎn)足產(chǎn)品質(zhì)量特性的要求，產(chǎn)品的留樣數(shù)量及方式應(yīng)與企業(yè)相關(guān)要求一致，并與留樣臺(tái)賬一致。

3. 企業(yè)留樣的產(chǎn)品一般作為產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)或仲裁使用，留樣可分為一般留樣及重點(diǎn)留樣，企業(yè)應(yīng)根據(jù)留樣目的選擇留樣方式及留樣數(shù)量，但應(yīng)確保無(wú)菌產(chǎn)品每個(gè)滅菌批均應(yīng)留樣。